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距离诺奖“最近”的匈牙利女科学家

作者:钰龙 来自:欧华热线 时间:2021-3-13

在新冠疫苗的研发赛道上,mRNA(信使核糖核酸)技术“一战成名”。

前段时间,与匈牙利驻华科技官员聊起匈牙利科技创新,对方说,这名匈牙利籍女科学家,正是距离诺贝尔奖最近的时候。

《华尔街日报》援引美国范德堡大学传染病学专家威廉·沙夫纳(William Schaffner)发言称:“这就是21世纪的科学。”他表示,两款mRNA新冠疫苗在预防新冠感染方面,皆报告有效率达90%以上,其影响已远远超越疫情本身。

卡特琳·卡里科(Katalin Karikó)被视为mRNA技术的奠基人之一。她现任德国BioNTech公司高级副总裁,参与设计该司多款mRNA候选新冠疫苗。其中之一,就是有效率达95%的BNT162b2疫苗。

英国《卫报》、美国医学新闻网站STAT等形容她的成就称:“或可摘得诺贝尔奖。”

但今年65岁的卡里科告诉路透社,自己和mRNA技术死磕近40年,曾是老同事眼中的笑话。“他们最后一次嘲笑我,是7年前,他们得知我要加入BioNTech,一个找不到官网的公司。但现在,他们都知道BioNTech了。”

屡次求职、被降职,mRNA技术研究遇冷

1955年10月17日,卡里科出生于匈牙利一个小镇,索尔诺克。博士毕业后,她供职于匈牙利塞格德大学生物研究中心。

上世纪80年代初,卡里科在匈牙利科学院下属生物研究中心进行博士后研究。期间,她参与了一项临床试验,对一些艾滋病、血液病和慢性疲劳患者进行双链RNA(dsRNA)治疗,并查阅大量关于mRNA的资料。

早在1961年,科学界发现,在DNA和蛋白质之间有个“中间人”,负责传递信息。科学界命名为mRNA。理论上,若能操控、制造mRNA,就能命令细胞、只生产特定蛋白质。一时间,mRNA的结构、功能和代谢成为研究热点。

当时的匈牙利经济发展水平远远落后于西欧,在科学研究方面看重“投入产出比”。30岁那年,迟迟没有成果的卡里科,被塞格德大学解雇。

再求职的卡里科原想在欧洲,找个离家近的工作。但未如愿。最终,位于美国宾夕法尼亚州的天普大学向她伸出橄榄枝。

临行前,卡里科卖掉家里唯一值钱的东西,一辆汽车。她把卖车得来的900英镑,缝进女儿的泰迪熊里。1985年的一天,她和丈夫、两岁多的女儿,来到美国。

1980年,卡里科在匈牙利科学院下属生物研究中心的RNA实验室,进行博士后研究。/Katalin Karikó

这一段工作持续4年,团队因经费短缺被解散。随后,卡里科以全职教授身份,加入宾夕法尼亚大学医学院。入职后,她申请的第一批经费,是为开展“基于mRNA基因疗法的相关研究”。从这时开始,mRNA成为她的“首要关注点”。

接下来近10年,是卡里科职业生涯的至暗时刻。

1990年,美国威斯康辛大学首次证实,给实验鼠直接注射体外转录的mRNA,能使其产生特定蛋白质。这揭示了mRNA技术用于疫苗研究的可能性。2年后,又有研究者将编码激素的mRNA,直接注射至小鼠大脑中,发现有缓解尿崩症的作用。这说明mRNA具备成为治疗性药物的潜力。

但这些没有开启一片繁荣。后续大量研究都扑街了。“原因众所周知。mRNA非常不稳定,在到达靶细胞前,就会被机体防御系统破坏。更严重的是,机体会本能视mRNA为入侵者,诱发严重的免疫反应,甚至导致死亡。”卡里科对STAT回忆,她坚信,自己能解决这个技术障碍,将mRNA技术用于治疗囊性纤维化和中风等。

“只要有钱。”卡里科为了梦想,到处申请经费,包括政府拨款、企业支持,甚至是找同事“援助”。“我每晚都在工作,寄出一封又一封申请信。”卡里科告诉STAT,“回复就是不、不、不。”

卡特琳·卡里科近影。/STAT

可用性差、安全性低、进展缓慢,mRNA技术逐渐趋冷,变成“科学上的一潭死水”。1995年,因为拿不到经费,没有项目或成果,卡里特在宾夕法尼亚大学的教职,被降至最低级别。

“换个人,这种时候都会想辞职,或者换个研究方向。这太可怕了。”卡里科回忆,同一年,她被诊断“疑似患癌”,丈夫签证被拒、滞留匈牙利,“我花了那么多时间做的研究,却没有结果。我想去其他地方,做其他事情。我觉得,也许自己不够出色、聪明。”

“目标明确、充满斗志是我们家的传统。被打倒时,我知道如何振作起来。只有真正热爱学术研究的人,才能坚持下来。”她告诉《每日电讯报》。

第一笔经费

1998年,卡里科终于熬出头,拿到第一笔资助经费,10万美元。她还遇到研究路上的“贵人”、免疫学家德鲁·维斯曼(Drew Weissman)。

两人第一次聊天,是在一台复印机旁边。维斯曼刚从美国国家卫生研究院,跳槽到宾夕法尼亚大学。卡里科说,自己能造出任何mRNA,而且会非常稳定。

两人成为合作伙伴。2005年,两人联名发表论文,称找到mRNA的“致命弱点”。“mRNA能引起免疫反应,关键在于一种叫做尿嘧啶的核苷酸。如果能修改其核苷部分,创造一个假尿嘧啶、代替原来成分,就能大大降低树突状细胞识别出该mRNA的可能性,从而躲避免疫应答。”STAT引用该文写道。

“我们的发现,相当于给mRNA研究打了一剂强心针。”维斯曼说。

难点被攻克后,mRNA技术走上快速发展的道路。越来越多的人对它产生兴趣。其中包括美国波士顿儿童医院生物学家德里克·罗西(Derrick Rossi)。STAT引述其发言称:“看到卡特琳·卡里科等人的论文,认为其发现极具开创性。”“如果有一天,我要给诺贝尔化学奖投票,我会选卡特琳·卡里科和德鲁·维斯曼。”

2010年,罗西和几名科学家开创莫德纳公司。他称,Moderna是Modified RNA的缩写,即修饰RNA。

卡里科和维斯曼也进行了商业化探索。2006年,两人成立公司RNARx,以RNA修饰技术为基础开发药物,并获得美国政府100万美元(也有说90万美元)的小企业资助。资金快用完时,研究仍没有显著进展。此时,宾夕法尼亚大学和两位科学家就该技术的知识产权产生分歧。最终,宾夕法尼亚大学将专利权卖给另一家公司。RNARx公司的商业化之路断了。

2012年,摄于宾夕法尼亚大学医学院实验室内。/Katalin Karikó

还有一对德国夫妻科学家看到该技术的巨大潜力。他们组建免疫疗法公司BioNTech,致力于开发基于mRNA技术的癌症疫苗。2013年,BioNTech聘请卡里科担任高级副总裁。此后8年中,BioNTech公司发表mRNA相关论文150篇。

STAT评论,mRNA原只是“小众技术”,其影响力能破圈,皆是因为新冠肺炎全球大流行。

新冠“助力”mRNA技术破圈

1月10日,在中国新冠疫情暴发之初,中国科学家第一时间在网上发布新冠病毒基因序列,与全球共享。包括BioNTech、莫德纳在内的公司开始工作,试图用mRNA技术,快速制造出新冠肺炎疫苗。

英国《卫报》称,2020年11月是卡里科的“高光时刻”。当地时间11月16日,莫德纳公司宣布,其研发mRNA新冠疫苗有效率为94.5%。2天后,BioNTech和美国辉瑞制药官宣,其研发的mRNA新冠疫苗有效率为95%。而截至11月中旬,有卡里科署名的论文被引用近1.2万次。

卡里科告诉《卫报》,自己从没怀疑过mRNA技术。“我从动物研究中看到数据。我一直祈祷,自己能足够长寿。这样就能看到自己所做的工作得到认可。”

《华尔街日报》称,mRNA技术有望在将来,为癌症、心脏病和其他传染病,提供新的治疗方法。

而卡里科已经有了新的奋斗目标。比如,可以研发出大疱性表皮松解症疗法。这是一种遗传性皮肤病。患者皮肤非常脆弱,稍微碰触或摩擦,甚至没有任何接触,都可能受伤,形成水疱。因为皮肤如蝴蝶翅膀般脆弱,患者又被称“蝴蝶宝宝”。

卡里科甚至已经在规划,要制造出能存储于家用冰箱,在患有大疱性表皮松解症的孩子皮肤脱落时即可使用的mRNA药物。

回忆自己35年前离开匈牙利的决定,卡里科感觉庆幸。“如果还呆在那,现在就是一个不停抱怨的平庸科学家。”她强调,自己的成功“特别依赖失败”,因为她所研究的是未知领域,遭遇过无数障碍。

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